作為一種新興的交叉學(xué)科，合成生物學(xué)的起源最早可追溯至上世紀 70 年代，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，合成生物學(xué)經(jīng)歷了從簡單基因操作到復(fù)雜生物系統(tǒng)構(gòu)建的跨越，現(xiàn)如今，合成生物學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)涵蓋生命科學(xué)、生物醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、食品、能源、材料、環(huán)境等幾乎各行各業(yè)。
圍繞未來合成生物學(xué)的發(fā)展，全球科技初創(chuàng)公司商業(yè)進展的研究機構(gòu) StartUs Insights 發(fā)布了一份 2024 年合成生物學(xué)十大趨勢報告。
（來源：StartUs Insights）
此次報告中，StartUs Insights 基于其覆蓋全球 379 萬多家初創(chuàng)公司和規(guī)模化企業(yè)大數(shù)據(jù) AI 平臺（StartUs Insights Discovery）對 718 家合成生物學(xué)初創(chuàng)公司進行分析和規(guī)模擴大的數(shù)據(jù)驅(qū)動研究，并概述了 2024 年合成生物學(xué)領(lǐng)域的 10 大趨勢和 20 家有代表性的初創(chuàng)公司。
其中，合成生物學(xué) 10 大趨勢包括細胞和基因療法、基因編輯、下一代測序、替代蛋白、合成疫苗、細胞農(nóng)業(yè)、生物計算、微生物工程、表觀遺傳學(xué)和基因文庫。同時，報告還通過矩形圖譜的形式展示了 10 個趨勢的影響力占比，其中細胞和基因療法、基因編輯、下一代測序、替代蛋白和合成疫苗的影響力位列前五，分別占據(jù) 31%、16%、14%、13% 和 12%。
▲圖｜合成生物學(xué) 10 大趨勢影響力（來源：StartUs Insights）
毋庸置疑，細胞和基因療法是合成生物學(xué)領(lǐng)域的前沿，以 CAR-T 為代表的細胞療法為某些類型癌癥的治療帶來了更好的治療方法，而以 CRISPR-Cas9 為代表的基因編輯工具能夠?qū)崿F(xiàn)精準的基因組修飾，在治療和治愈某些類型遺傳疾病方面展現(xiàn)出較大潛力，與此同時，新興的測序技術(shù)也正在加速新型療法的發(fā)現(xiàn)。
除此之外，替代蛋白和細胞農(nóng)業(yè)通過微生物發(fā)酵生產(chǎn)的蛋白質(zhì)正在成為可持續(xù)的未來食品解決方案，基于合成基因組學(xué)開發(fā)的合成疫苗能夠快速應(yīng)對新出現(xiàn)的傳染疾病，而在生物計算中，基于 DNA 的邏輯門使基于 DNA 的存儲實現(xiàn)了更高效的計算系統(tǒng)，有望在數(shù)據(jù)保存方面實現(xiàn)質(zhì)的飛躍。
▲圖｜合成生物學(xué) 10 大趨勢和不同細分領(lǐng)域的 20 家初創(chuàng)公司（來源：StartUs Insights）
產(chǎn)業(yè)層面，全球合成生物學(xué)初創(chuàng)公司地域分布，StartUs Insights 分析的這 718 家公司大部分位于美國硅谷，其次是英國以及歐洲地區(qū)。基于公司的成立年份、地點、籌集資金等標準，該機構(gòu)從 718 家初創(chuàng)公司中挑選了有代表性的 20 家公司并介紹了這些公司在相應(yīng)細分領(lǐng)域所開發(fā)的解決方案。圍繞該報告，生輝 SynBio 整理如下。
細胞和基因療法
就現(xiàn)階段而言，細胞和基因療法仍然存在脫靶效應(yīng)，引發(fā)嚴重副作用，為了解決這個挑戰(zhàn)，業(yè)界也在優(yōu)化和完善基因編輯工具（比如 CRISPR-Cas 系統(tǒng)）以提高精準性，減少脫靶作用。
圍繞細胞和基因治療領(lǐng)域，瑞士初創(chuàng)公司 New Biologix 開發(fā)出工程細胞系技術(shù)，使用重組腺相關(guān)病毒（rAAVs）向細胞進行遞送，通過恢復(fù)正常的基因或細胞活性來治療罕見病和以前難以治愈的疾??；總部位于英國的基因療法初創(chuàng)公司 Bloomsbury Genetic Therapies 專注于罕見神經(jīng)和代謝疾病，以神經(jīng)疾病為例，直接給藥到中樞神經(jīng)系統(tǒng)可確保靶向療效和提高安全性，該公司基于對靶向疾病生物學(xué)的理解和腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼結(jié)構(gòu)的研究，設(shè)計新型病毒載體以提高治療的有效性、安全性，以及生產(chǎn)的可擴展性。
基因編輯
基因編輯技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)包括工程基因回路的不可預(yù)測行為和水平基因轉(zhuǎn)移，這會導(dǎo)致不一致的細胞反應(yīng)和工程基因被轉(zhuǎn)移到生態(tài)系統(tǒng)中的非目標生物，業(yè)界圍繞基因編輯的創(chuàng)新正在解決這些挑戰(zhàn)，尤其是使用 CRISPR-Cas9 等工具，例如，提高基因編輯的精準性可以通過微調(diào)基因結(jié)構(gòu)從而確保更可預(yù)測的細胞行為。
美國初創(chuàng)公司 Graphite Bio 利用基因編輯開發(fā)了一個 DNA 精準修復(fù)平臺，該平臺利用細胞的天然 DNA 修復(fù)過程來恢復(fù)導(dǎo)致疾病的突變基因的功能，其技術(shù)路線類似于基因編輯的查找和替換，首先識別出基因突變，然后使用專有的 HiFi Cas9 精確切割不正確的 DNA 序列，并引入正確的 DNA 序列來恢復(fù)基因的功能，這種策略提高了合成生物學(xué)治療遺傳疾病的潛力；另外一家美國初創(chuàng)公司 SeQure Dx 專注于通過其預(yù)測性脫靶評估平臺來推進基因編輯技術(shù)發(fā)展，該公司使用多樣化的基因組數(shù)據(jù)庫評估所有可能的脫靶位點以確保全面了解潛在風險，并將數(shù)據(jù)與致病性、致癌性和生物影響數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。
下一代測序
為了避免復(fù)雜合成構(gòu)建體在宿主生物體內(nèi)的相互作用導(dǎo)致意想不到的表型結(jié)果或代謝失衡，很多初創(chuàng)公司正在推進下一代基因測序技術(shù)，以快速測序大量 DNA，從而讓研究人員能夠以更高分辨率解析合成構(gòu)建體的行為。由下一代測序支持的宏基因組研究為合成生物如何與天然微生物群落相互作用提供了新見解。
匈牙利初創(chuàng)公司 Deep Biotech Solutions 專注于個性化的下一代測序技術(shù)和分子生物學(xué)服務(wù)，通過其開發(fā)的過濾和 AI 技術(shù)提供 RNA 測序等，此外該公司還提供量身定制的分析，包括差異基因表達、新型轉(zhuǎn)錄本鑒定和剪接變體分析；美國初創(chuàng)公司 Lost Arrow Bio 從事下一代測序樣品的制備，其開發(fā)的系統(tǒng)幾乎可以在不改變協(xié)議的情況下自動化任何 NGS 庫準備工作流程。
替代蛋白質(zhì)
目前全球糧食生產(chǎn)正在逐漸轉(zhuǎn)向不依賴于傳統(tǒng)蛋白質(zhì)來源，業(yè)界圍繞替代蛋白的創(chuàng)新正在通過工程化非傳統(tǒng)蛋白來源來加速這一過程，比如植物蛋白、藻類蛋白和細胞培養(yǎng)肉等，精密發(fā)酵為蛋白質(zhì)生產(chǎn)提供了新的途徑，為未來更可持續(xù)和更廣泛的食品鋪平了道路。
圍繞替代蛋白領(lǐng)域，英國初創(chuàng)公司 Basecamp Research 開發(fā)了一個全面了解自然環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的基因數(shù)據(jù)的知識圖譜，并用地質(zhì)、環(huán)境和化學(xué)標簽標記基因序列，帶來了一個獨特的、情境化的數(shù)據(jù)源，基于繪制全球微生物的生物多樣性圖譜，該公司的研究擴大了已知的蛋白質(zhì)的數(shù)量，并展示了蛋白質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)；MarraBio 也是一家總部位于英國的初創(chuàng)公司，專注于構(gòu)建對細胞生長、分裂和正常細胞行為所必需的細菌蛋白質(zhì)聚合物，使工業(yè)規(guī)模的細胞生長能夠用于多種應(yīng)用，比如實驗室研究、農(nóng)業(yè)以及醫(yī)藥領(lǐng)域等。
合成疫苗
眾所周知，傳統(tǒng)疫苗研發(fā)較為費時，難以及時有效地應(yīng)對突然出現(xiàn)或快速變異的病原體，為了解決這個挑戰(zhàn)，業(yè)界利用合成 DNA 和 RNA 平臺能在短時間內(nèi)設(shè)計開發(fā)和生產(chǎn)疫苗，大幅加速了疫苗研發(fā)進程，同時也能確保疫苗對不斷變異的毒株保持有效。
美國初創(chuàng)公司 Hexamer Therapeutics 專注于下一代合成疫苗技術(shù)，其開發(fā)的疫苗支架由天然肽組成，可針對特定的病毒區(qū)域或突變進行調(diào)節(jié)，此外該技術(shù)還能夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)計量控制的反應(yīng)以確保與多種抗原的兼容性；總部位于愛爾蘭的 AiBIOLOGICS 是一家專注于抗體發(fā)現(xiàn)、診斷開發(fā)和疫苗設(shè)計方面的 AI 公司，其開發(fā)的深度學(xué)習(xí)算法完善并加快了改進抗體發(fā)現(xiàn)、免疫原性映射等疫苗開發(fā)過程，該公司還在實驗室中驗證了其 AI 模型并改進優(yōu)化了診斷、疫苗設(shè)計和治療評估。
細胞農(nóng)業(yè)
與替代蛋白類似，細胞農(nóng)業(yè)也是旨在不加劇環(huán)境惡化或損害營養(yǎng)價值的前提下，解決可持續(xù)糧食來源日益增長需求方面的挑戰(zhàn)，比如開發(fā)更高產(chǎn)量、更高抗性的農(nóng)作物以對抗害蟲和惡劣土壤條件，或是定制營養(yǎng)成分為消費者創(chuàng)造更健康、更有針對性的食品選擇。
以色列初創(chuàng)公司 Optium 利用 AI 優(yōu)化生物反應(yīng)器的性能，提高效率，助力從實驗室生產(chǎn)過渡到工業(yè)生產(chǎn)，其開發(fā)的工具還可在過程中預(yù)測批次結(jié)果，從而減少浪費和運營成本；西班牙初創(chuàng)公司 Real Deal Milk 專注于通過精密發(fā)酵生產(chǎn)“無動物”牛奶，包括酪蛋白和乳清等牛奶蛋白，提供了一種人性化、成本效益高、更健康的乳制品替代品，發(fā)酵生產(chǎn)所需能源和資源消耗更少，并且還大幅減少了二氧化碳的排放。
生物計算
修改生物系統(tǒng)的過程需要高度復(fù)雜的設(shè)計和優(yōu)化，而手動試錯方法是低效且缺乏準確性的，對此，很多初創(chuàng)公司正在開發(fā)生物計算技術(shù)，通過先進的算法、機器學(xué)習(xí)模型和模擬平臺來解決這個挑戰(zhàn)，這能夠?qū)崿F(xiàn)生物電路和通路的計算機設(shè)計和測試，基于 DNA 的計算和存儲解決方案的出現(xiàn)進一步縮小了生物系統(tǒng)和數(shù)字系統(tǒng)之間的差距。
美國初創(chuàng) Iridia 專注于生產(chǎn)基于 DNA 的存儲芯片，其利用專有的 DNA 合成化學(xué)、硬件架構(gòu)和半導(dǎo)體制造技術(shù)構(gòu)建了 DNA 數(shù)據(jù)存儲解決方案，這實現(xiàn)了高密度數(shù)據(jù)存儲，通過去中心化、價格合理的 DNA 數(shù)據(jù)存儲確保了長期耐用性和可持續(xù)性，為企業(yè)、數(shù)據(jù)中心等日益增長的數(shù)據(jù)存儲需求提供了新的解決方案；澳大利亞初創(chuàng)公司 Cortical Labs 在營養(yǎng)液中通過硅片培養(yǎng)神經(jīng)元，通過將活腦細胞與計算設(shè)備融合開發(fā)出一種獨特設(shè)備，這種融合讓機器擁有生物智能，能夠利用大腦細胞的力量來增強計算能力。
微生物工程
傳統(tǒng)的生物工程方法難以在不破壞復(fù)雜微生物群落的情況下選擇性地靶向或增強微生物功能，而微生物工程通過使用基因工具等提供了有針對性的解決方案，研究人員能夠在微生物中引入或修飾特定的基因，從而有針對性地增強或抑制微生物組中所需的功能，有助于開發(fā)具有增強治療潛力的益生菌、促進植物健康的農(nóng)業(yè)解決方案以及修復(fù)污染物或恢復(fù)生態(tài)平衡的環(huán)境干預(yù)措施。
加拿大初創(chuàng)公司 Ceragen 專注于開發(fā)微生物菌劑來促進植物生長，幫助植物吸收營養(yǎng)并抵御高溫等惡劣環(huán)境壓力，為作物增產(chǎn)提供了可持續(xù)有效的解決方案并避免了有害的化學(xué)品的使用；Endure Biotherapeutics 是一家總部位于美國的初創(chuàng)公司，旨在設(shè)計在體內(nèi)持續(xù)存在的天然細菌的治療菌株，其平臺專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化工程菌藥物治療人類遺傳和慢性疾病，早期試驗表明，這些工程天然細菌可以定植于胃腸道并有可能治愈各種代謝和炎癥疾病。
表觀遺傳學(xué)
工程基因的表達受 DNA 序列以及動態(tài)和復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)控制，會在無意中沉默或過度激活合成結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致不一致的結(jié)果，對此，不少創(chuàng)業(yè)公司正在開發(fā)創(chuàng)新的表觀遺傳學(xué)工具進行引導(dǎo)和調(diào)控以解決這些復(fù)雜問題，例如，通過控制表觀遺傳標志物和修飾物，研究人員可以確保基因表達的一致性，微調(diào)合成結(jié)構(gòu)并設(shè)計表觀遺傳開關(guān)。
美國初創(chuàng)公司 Tune Therapeutics 開發(fā)了一個控制基因行為的基因調(diào)控平臺，由兩個可切換的元件組成（DNA 結(jié)合域和效應(yīng)器），可以精確控制基因表達，為各種治療環(huán)境提供解決方案；美國初創(chuàng)公司 Chroma Medicine 通過利用表觀遺傳學(xué)進行精確和可預(yù)測的治療，開發(fā)單劑量基因組藥物，其可編程的表觀遺傳編輯器將 DNA 結(jié)合域與表觀遺傳效應(yīng)域相結(jié)合，從而實現(xiàn)靶向基因沉默或激活。
基因文庫
基因設(shè)計具有巨大的組合空間，需要進行探索以獲得最佳功能，這導(dǎo)致“設(shè)計-構(gòu)建-測試”周期是一個費時費力的過程，對此，一些初創(chuàng)公司專注于創(chuàng)建基因文庫，用包含大量基因數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫來解決這一瓶頸，此外，DNA 合成平臺和高通量篩選方法使研究人員能夠快速評估變體以進行篩選和設(shè)計。
德國初創(chuàng)公司 Serengen 創(chuàng)建了一個 DNA 編碼庫用于高效、高質(zhì)量的篩選和識別，克服了傳統(tǒng)無偏見篩選方法的局限性，減少了冗余，降低了成本，有望加快早期藥物的發(fā)現(xiàn)進程；丹麥初創(chuàng)公司 Dianox 開發(fā)了一個適配子庫，其中包含體外驗證的適配子，可與蛋白質(zhì)或小分子進行特異結(jié)合，并且這些適配子的用途多種多樣，涵蓋從研究酶的作用機制到治療癌癥等疾病的潛在應(yīng)用。